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Efeito dos anticonvulsivantes aromáticos (carbamazepina, f ...
Medina, Wanessa Silva Garcia
Efeito dos anticonvulsivantes aromáticos (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) e de seus areno-óxidos na função e no estresse oxidativo mitocondrial em fígado de rato
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Autor: Medina, Wanessa Silva Garcia
Acervo: (us) Universidade de São Paulo
Categoria: Doutorado
Resumo: O fígado desempenha um papel central na disposição metabólica de vários agentes químicos endógenos e exógenos, incluindo quase todos os fármacos. Neste processo de biotransformação pode ocorrer a formação de metabólitos intermediários altamente reativos que se não forem convenientemente eliminados podem interagir com macromoléculas celulares lesando o órgão. A hepatotoxicidade idiossincrática associada ao uso de antiepilépticos aromáticos (AEA) é bem conhecida e tem sido atribuída ao acúmulo de intermediários tóxicos (areno-óxidos) formados durante a bioativação hepática. Embora a participação de processos imunológicos no mecanismo de ação tóxica dos AEA tenha sido demonstrada, existe a possibilidade de mecanismos adjuvantes envolvendo a toxicidade mitocondrial, evento ainda não explorado na literatura científica. Neste estudo avaliou-se, in vitro, o efeito dos AEA: carbamazepina, fenitoína e fenobarbital, bem como dos seus respectivos metabólitos na função mitocondrial e na indução do estresse oxidativo em mitocôndrias de fígado de rato, como possível mecanismo de ação hepatotóxica desses fármacos. Sistema microssomal hepático de rato foi utilizado para bioativação dos fármacos e produção dos respectivos metabólitos in vitro. Sem a bioativação, somente o fenobarbital (em concentrações elevadas) apresentou efeitos inibidores sobre o estado 3 da respiração, síntese de ATP e potencial de membrana, sem, contudo induzir o estresse oxidativo. Quando bioativados, todos os fármacos apresentaram efeitos sobre a função mitocondrial através de processo mediado por estresse oxidativo. Todos os fármacos bioativados afetaram a respiração mitocondrial, causando diminuição do consumo de oxigênio no estado 3, diminuição do RCR e aumento do consumo de oxigênio no estado 4. Foram também evidenciadas alterações na captação/liberação de cálcio, inibição da síntese de ATP, diminuição do potencial de membrana e inibição do intumescimento mitocondrial induzido pelo cálcio. A oxida
